免疫检查点抑制剂一线治疗晚期NSCLC

来源：肺炎治疗介绍时间：2017-8-12

免疫检查点抑制剂是晚期NSCLC标准二线治疗，也是PD-L1强阳性患者标准一线治疗，治疗前需检测新的生物标志物PD-L1。免疫检点抑制剂间的联合或与化疗联合在NSCLC晚期一线已有探索性研究，但是主要问题有最佳治疗策略、在肺癌整体人群免疫治疗用于一线的有效性。本综述重点总结近期免疫检查点抑制剂一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究。

抗PD1/PD-L1单药治疗

1.派姆单抗

PD-L1表达强阳性（无论染色强度，至少50%肿瘤细胞表达，在晚期NSCLC发生率23%～28%）。

KEYNOTE研究和三期KEYNOTE研究：证实PD-L1可作为派姆单抗疗效预测标志物，中位PFS12.5个月，根据这些观察性结果，派姆单抗开展了在一线治疗的研究。

III期KEYNOTE研究：纳入PD-L1表达强阳性晚期NSCLC例，随机分入派姆单抗组（mg，每3周一次，最多35周期，或至疾病进展）或4～6周期含铂化疗，非鳞癌培美曲塞诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗。与标准一线化疗比较，派姆单抗提高PFS（10.3月对比6个月），ORR（44.8%对比27.8%），OS（两组未达到）。此外，派姆单抗提高生活质量、治疗相关不良事件（AEs）降低，3～4级免疫相关AEs为9.7%。

据KEYNOTE结果，年10月24日FDA批准派姆单抗用于一线治疗PD-L1强阳性晚期NSCLC，EMACHMP也批准派姆单抗一线治疗PD-L1阳性（肿瘤比例得分TPSge;50%）、EGFR或ALK阴性转移性NSCLC。正在进行III期KEYNOTE研究（NCT），在PD-L1表达＞1%NSCLC中比较派姆单抗对比一线含铂化疗的疗效。

2.纳武单抗

I期、多中心CheckMate研究：评估纳武单抗一线治疗NSCLC（n=52），ORR23%，中位PFS3.6月，中位OS21.8个月，1年生存率73%。12例PD-L1＞50%（染色任何强度，＞50%肿瘤细胞膜染色），有效率50%，中位PFS8.4个月、1年生存率为83%。

III期CheckMate研究：纳入PD-L1表达阳性（＞5%）晚期NSCLC例，比较纳武单抗与标准一线化疗，化疗组可选择维持治疗（38%患者培美曲塞维持）。与对照组比较，纳武单抗组PFS无获益（4.2月对比5.9月），OS无获益（14.4月对比13.2月），ORR无提高（26.1%对比33.5%），但是毒性较低（＞3级AEs：17.6%对比50.6%）。后续治疗两组不均衡（40%对比60%），PD-L1强阳性比例（53.2%对比74.1%）可能是OS无获益原因。

纳武单抗组进展后后续治疗比例下降，提示某些患者一线接受免疫治疗可能不是最好选择。

人口学特征、既往放疗比例、检测手段、PD-L1表达阈值的不同可能部分解释KEYNOTE和Checkmate不同结果。III期CheckMate试验(NCT77826)正在进行，在PD-L1阳性NSLCL比较纳武单抗单药、纳武单抗联合伊匹木单抗、纳武单抗联合化疗、标准一线化疗的疗效。

3.Atezolizumab、avelumab和durvalumab

II期BIRCH研究：纳入未经治疗NSCLC例，atezolizumab(1mg静脉滴注，每3周一次)，ORR25%、中位PFS和OS分别为7.3月和23.5月，严重AEs发生率33%，结果说明atezolizumab一线使用有效。IMpower(NCT09342)和IMpower(NCT09355)正在进行，在PD-L1阳性（肿瘤细胞或免疫细胞＞1%）晚期NSCLC比较atezolizumab与化疗。

I期多中心JAVELIN研究：纳入未经治疗晚期NSCLC患者例，未根据PD-L1表达选择患者，PD-L1单抗avelumab（10mg/kg，每2周），ORR22.5%，中位PFS4.4个月，3级治疗相关AE发生率11%，III期JAVELINLung研究（NCT）正在进行，在PD-L1阳性NSCLC患者中比较化疗与avelumab。

PD-L1单抗durvalumab（10mg/kg，每2周一次）一线治疗晚期NSCLC59例，ORR25%，有效时间长，且与组织学类型无关，3级AEs发生率9%。

PD1/PD-L1单抗联合化疗

临床前数据，化疗和放疗可以调节免疫反应抗肿瘤作用，化疗可诱导肿瘤细胞表达PD-L1。早期临床研究化疗联合抗PD1的纳武单抗、派姆单抗或抗PD-L1的atezolizumab，用于一线治疗安全性和疗效都可接受。

II期KEYNOTE研究，未经治疗例患者随机分入派姆单抗联合培美曲塞+卡铂4周或培美曲塞+卡铂4周期，培美曲塞可维持治疗，疾病进展后化疗组32%交叉到派姆单抗治疗。联合治疗提高ORR（55%对比29%）和PFS（13个月对比8.9个月）。对比化疗，联合治疗组3～4级AEs增加（39%对比26%），但因治疗相关AEs治疗中断两组类似（10%对比13%）。在联合治疗组，PD-L1表达＞50%患者ORR可达80%，但样本量小。在PD-L1肿瘤表达1%的ORR57%，PD-L1表达的疗效预测价值还不明确，因为高选择患者，对照组中位PFS超过近期临床试验。

KEYNOTE试验联合治疗组较单药派姆单抗RR和PFS提高，III期KEYNOTE将进一步确认该研究结果。

正进行III期KEYNOTE-(NCT)和KEYNOTE-(NCT)评价派姆单抗联合化疗有效性与PD-L1表达的关系。

一线治疗atezolizumab联合化疗III期随机研究IMpower(NCT57434)、IMpower(NCT)和IMpower（NCT联合贝伐珠单抗）都在进行中。

若联合治疗成为新的标准治疗，需对最佳维持治疗策略（化疗对比化疗联合免疫检查点抑制剂对比单独免疫检查点抑制剂）评价。

伊匹木单抗和tremelimumab为抑制细胞毒CTLA-4重组单克隆单抗。晚期NSCLC单药tremelimumab有效率低且毒性较大。

II期伊匹木单抗联合化疗用于一线治疗，化疗在伊匹木单抗前使用患者PFS获益，特别是肺鳞癌，OS未报道。

正进行III期(NCT09732和NCT85609)研究评价伊匹木单抗联合一线化疗治疗晚期肺鳞癌，最近释放的数据未公布PFS和OS。

PD-1/PD-L1单抗与CTLA4单抗联合

早期临床前研究发现联合抑制CTLA-4和PD-1通路可协同抗肿瘤。在转移性黑色素瘤，纳武单抗联合伊匹木单抗较单药治疗作用提高。相同联合在复发SCLC上抗肿瘤作用持续有效且毒性可接受。

多中心I期KEYNOTE研究：派姆单抗联合伊匹木单抗二线治疗17例晚期NSCLC。联合治疗ORR55%（CR9%）且DCR%，3级AEs发生率11%。正在进行II期KEYNOTE-队列H(NCT)研究：派姆单抗联合伊匹木单抗一线治疗NSCLC。

I期多中心纳武单抗联合伊匹木单抗一线治疗NSCLC的CheckMate研究：78例患者随机分为纳武单抗（3mg/kg，每2周）+伊匹木单抗（1mg/kg）每12周一次（n=38，12周方案组）或每6周一次（n=40，6周方案组)。确认RR47%（12周方案组）和38%（6周方案组）。中位有效时间未达到，伊匹木单抗12周方案组PFS更长（8.1月对比3.9月）。OS数据未报道。两组3～4治疗相关AEs类似（12周方案组37%，6周方案组33%）；最常见3～4级AEs为脂肪酶增加、肺炎、肾功能不全和结肠炎。两组治疗相关严重AEs分别为32%和28%。无治疗相关死亡发生。研究未根据PD-L1选择患者，但约20%PD-L1表达阳性。在PD-L1表达高水平联合治疗获益更明显。

上述2项研究合并分析，PD-L1表达＞1%患者RR57%，PD-L1表达＞50%患者RR达92%。

Ib期durvalumab和tremelimumab联合一线治疗NSCLC研究：未接受免疫治疗例，durvalumab和tremelimumab联合。严重AEs发生率36%，28%患者因毒性终止治疗。根据安全性和临床数据，durvalumab20mg/kg每4周联合tremelimumab1mg/kg每4周用于剂量拓展研究。疗效可评估患者63例，ORR25%，疗效与PD-L1状态无关。

目前多项3期双免疫检点抑制剂研究正在进行，例如MYSTIC研究、NEPTUNE研究和CheckMate研究。这些结果将进一步明确联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗，不过毒性可能限制联合治疗在整体人群的应用。

小结

目前NSCLC获益人群还不确定，PD-L1状态应作为一线治疗新的疗效预测标志物，要求PD-L1在治疗前检测。如果免疫治疗成为多数NSCLC的标准一线治疗，需研究获得性耐药机制及局部治疗联合免疫治疗的有效性。