近年来，免疫治疗引领了NSCLC治疗的重大变革。但目前关于免疫治疗的长期随访数据相对有限。近期，《JCO》杂志发布了Nivolumab的I期研究（CA-研究）治疗晚期NSCLC的长期随访数据。
背景
Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期鳞癌和非鳞癌的两大随机III期临床研究CheckMate和CheckMate显示，Nivolumab可以显著延长OS，且安全性更好，能更好的缓解患者的症状，提高生活质量。基于这两大临床研究结果，获批了nivolumab用于经治晚期鳞癌或非鳞NSCLC。且随着其他免疫检查点抑制剂用于晚期NSCLC二线治疗的研究取得相似的阳性结果，目前免疫治疗以及成为晚期NSCLC标准二线治疗。但关于免疫治疗用于晚期NSCLC的长期疗效和安全性，目前的研究数据仍非常有限。CA-研究是一项I期，剂量递增的扩展队列研究，旨在例既往接受过治疗的实体瘤患者中评估nivolumab的疗效和安全性。这一研究的主要结果，nivolumab用于经治晚期NSCLC（n=）的3年随访数据已经公布，这一队列中，nivolumab不同剂量组的ORR为17%，中位疗效持续时间位17个月，3年OS率为18%。此外，nivolumab的耐受性较好，多数为低级别的治疗相关的不良事件（AE）。本研究报道CA-研究随访了58.25个月后的疗效数据，并评估长期生存者的临床特征。
方法
研究入组了病理确诊的晚期NSCLC，既往接受过1-5线的系统性治疗，且至少接受过一线铂类或紫杉类方案为基础的化疗，至少有1个可评估病灶（RECIST1.1标准），允许EGFR突变和ALK阳性的患者入组。
CA-研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列，旨在评估nivolumab用于晚期NSCLC，黑色素瘤，肾癌，结直肠癌或趋势抵抗的前列腺癌的疗效和安全性。患者接受nivolumab1，3或10mg/kg，q2w治疗，共8个治疗周期。在剂量扩展期中，NSCLC患者根据肿瘤组织学类型进行分层。患者持续接受治疗直至12个周期或不可耐受的毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组。患者进展后若无临床恶化，允许其继续治疗。
结果
例接受nivolumab治疗的NSCLC患者的临床特征既往已经报道过，患者的中位年龄位65岁，61.2%患者为男性，19.4%的患者既往仅接受过一线系统性治疗，57.4%的患者为非鳞癌。69例EGFR突变状态已知的患者，13例患者EGFR突变阳性。68例进行了PD-L1表达检测的患者，38例（55.9%）患者PD-L1表达=1%，13例（19.1%）患者PD-L1表达=50%。接受Nivolumab1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg的患者分别有33例（25.6%），37例（28.7%）和59例（45.7%）。10例（7.8%）患者按照方案完成了96周的治疗。76例（58.9%）患者因为疾病进展停药，27例（20.9%）患者因不良事件停药，4例（3.1%）患者因其他原因停药。
OS分析：
至最后随访日期年11月15日，最短随访时间为58.25个月，患者的中位OS为9.9个月（95%CI：7.8-12.4），预估的5年生存率为16%，见下图1A，鳞癌患者和非鳞癌患者的OS数据相似，见下图1B。
图1A.总体人群的OS分析
图1B.鳞癌和非鳞癌患者的OS分析
接受nivolumab1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg治疗的患者，5年生存率分别为13%，26%和11%，见下图1C。
图1C.接受nivolumab1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg治疗患者的OS分析
在进行了PD-L1表达检测的患者中（n=68），PD-L11%和=1%患者，5年生存率相似，分别为20%和23%，而PD-L1=50%的患者，5年生存率在数值上更高，为43%，见下图1D。
图1D.不同PD-L1表达水平患者的OS分析
共16例患者的OS=5年（最长的为88.6个月），见下图2。至数据截止，共2例患者死亡，1例死于慢阻肺，1例死于疾病进展。
图2.OS超过5年患者
5年生存者特征分析：
生存期超过5年的16例患者的基线特征与总体人群相似。14例（87.5%）患者为当前或既往吸烟者，8例可评估EGFR突变状态的患者中，2例患者EGFR突变，分别为EGFRexon20ins和exon18GA突变。在10例可评估PD-L1表达水平的患者中，7例患者PD-L1表达=1%，其中5例患者PD-L1表达=50%。患者从诊断到接受nivolumab治疗的中位时间为1.2年（范围：0.4-6.1年）。16例患者中，既往接受过1线，2线，3线和4线治疗的患者分别为3例（18.8%），3例（18.8%），7例（43.8%）和3例（18.8%）。2例EGFR突变的患者，1例既往未接受过EGFRTKI治疗，另1例在接受nivolumab治疗前3个月接受了厄洛替尼治疗。10例（62.5%）患者既往接受过放疗，姑息性或根治性各5例。4例患者既往接受过根治性的肺切除，其中3例患者术后病理分期为IIB期，DFS分别为12个月，16个月和24个月。另1例患者术后分期为IIIA期，DFS为6个月。
Nivolumab的剂量和治疗持续时间：16例OS超过5年的患者，分别有3例，7例和6例患者接受nivolumab1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg治疗。9例患者按照方案完成了nivolumab的最大治疗周期。3例患者因为疾病进展停止治疗，4例患者因为不良事件停止治疗。
最佳疗效和总生存的关系：在16例长期生存者中，12例取得了PR，2例为SD，2例患者的最佳疗效为PD。在对nivolumab治疗有响应的患者中（n=12），12例OS为5年或以上。生存时间=5年的响应者与生存时间5年的响应者相比，基线特征相似。
安全性分析：5年生存者中，治疗相关的任意级别的不良事件（AE）发生率为68.8%，总体人群为43.4%。在16例长期生存者，4例因为AE停药，其中3例实质治疗开始后18-19个月停药，另1例是在治疗后8个月因为2度肺炎停药。
后续治疗：16例长期生存者中，12例在nivolumab治疗后未进展，未接受其他方案治疗。4例接受后续其他方案治疗的患者分别为：1例接受右上叶肺结节切除，1例接受肺移植序贯系统性治疗，2例接受系统性治疗。
特殊病例分析：
16例长期生存者中，2例患者在PD后继续接受nivolumab治疗，其中1例患者在nivolumab治疗后1.8个月出现新发病灶，但靶病灶在开始治疗4个月内缩小45%，患者最终完成了12个周期的nivolumab治疗，结束治疗时靶病灶缩小63%。患者后续未出现疾病进展，也未接受其他系统性治疗，最后死于慢阻肺。另1例患者在早期疾病进展后，接受nivolumab治疗，后续出现病灶缩小，且持续时间长达8个月，最后因再次进展停药。
还有2例长期生存者在停止nivolumab治疗后接受nivolumab再次挑战。1例患者对nivolumab起效早，完成了12个周期治疗，在完成治疗后16个月进展，后再次接受nivolumab治疗（即完成初始治疗2年后），3个月再次出现疗效，但患者第2次接受nivolumab治疗后11个月进展，最终死亡。另1例患者也对nivolumab起效早，按照方案完成了治疗，至数据截至（年11月）仍未出现疾病进展，目前已经停止治疗超过5年（OS为88.5个月）。然而，5个月后，患者出现病理确认的疾病进展，鳞癌转移至结肠壁和小肠，并出现单个脑转移。患者参加PD-1抑制剂的临床试验，在开始治疗后2个月取得客观缓解。
结论和讨论
Nivolumab目前已经获批用于经治晚期NSCLC，这是目前随访时间最长的一项研究，在最短随访58.25个月，研究报道患者的5年OS率为16%，相比于既往晚期NSCLC的生存数据报道（5年生存率为1-8%），提示免疫治疗使患者长期生存成为可能，是晚期肺癌治疗史上又一里程碑式的进展。
参考文献Five-YearFollow-UpofNivolumabinPreviouslyTreatedAdvancedNon–Small-CellLungCancer:ResultsFromtheCA-Study.Publishedatjco.orgonMarch23,.
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编28个肿瘤相关临床试验招募患者
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