病例1
70岁男性，轻微吸烟史，因颈部肿物就诊，影像检查见右颈多个坏死淋巴结，最大淋巴结活检诊断为P16阳性鳞癌（SCC），进一步检查证实为右侧扁桃体HPV相关SCC，经多学科讨论，患者接受扁桃体切除和右颈淋巴结根治术，病理见多个淋巴结包膜外侵犯，最终分期IVA（T4aN2bM0）。
1
Q1：下一步最正确的治疗？
A.单独化疗；
B.化疗+放疗（RT）；
C单独RT；
D.观察
参考答案
B
SCCHN发生率
美国头颈鳞癌（SCCHN）每年65,例新发病例，吸烟相关喉癌、下咽癌和口腔癌发病率下降，HPV相关口咽癌增加，由上世纪90年代40%增至2年末70%。HPV是口咽癌主要病因，HPV相关SCCHN具有不同临床和病理特征及预后，多发生于年轻人，无明显吸烟饮酒史，男女2:1。HPV相关癌症与病毒E6和E7癌蛋白致肿瘤抑制蛋白失活有关，包括p53和p16基因，典型HPV阴性SCC为p53突变，伴p16减少、pRb增加。肿瘤HPV状态是口咽癌生存的独立强预后因素，HPV相关肿瘤通常对化疗和放疗反应更好。理论上HPV阴性和阳性肿瘤生物学不同，治疗应有差别，但现有证据不充分。
术后辅助治疗
EORTC和RTOG研究评估了高危患者术后放疗＋化疗（CRT）与单独术后放疗（RT）的疗效，化疗为顺铂第1、22、43天。EORTC中高危定义为T3或T4、阳性切缘、包膜外侵犯、神经周围侵犯、血管侵犯或IV/V组淋巴结受累，CRT组５年PFS和OS优于RT组；RTOG中高危定义为阳性切缘、包膜外侵犯或≥２组淋巴结受累，CRT组2年DFS优于RT组，OS无差异。二项研究均显示CRT组3/4副反应更高，阳性切缘和包膜外侵犯与局部控制和DFS改善有关。
指南推荐阳性切缘和包膜外侵肿瘤术后行CRT治疗，PS评分好的患者高剂量顺铂每3周1次×3是最佳方案，因顺铂耳毒和神经毒性，状态较差者可尝试低剂量每周方案。术后CRT治疗需多学科参与，包括毒性评估、语言功能治疗、营养评估以及物理治疗以解决治疗中可能遇到的问题，如淋巴水肿。
本例患者在多学科监控下完成高剂量顺铂+RT治疗，辅助CRT治疗结束后1年半因气短就诊，X线见肺结节，CT证实双肺多发结节、肺门和纵膈淋巴结肿大。肺结节活检证实为转移，PS0分。
2
Q2：下一步最佳治疗？
A.含铂化疗；
B.单药吉西他滨化疗；
C免疫治疗；
D.观察
参考答案
A
转移性疾病的化疗
10%-30%患者局部复发或远处转移，预后极差，尽管化疗、免疫和靶向治疗，不可治愈SCCHN中位生存约10.5个月，部分局部复发可能获益于挽救性治疗和再放疗，但远处转移疾病只能化疗，紫杉醇或5-FU为一线优选方案，顺铂+5-FU或顺铂+紫杉醇疗效相当。
HNC表达EGFR时预后差，西妥昔单抗对许多化疗药物有增效作用，EXTREME研究中标准铂剂+5-FU联合西妥昔单抗能改善OS、PFS和治疗反应率，获批联合含铂化疗治疗转移复发HNC，尚不清楚含铂化疗后序贯西妥昔单抗是否与3药联合等效，3药还是2药治疗需根据患者特征、并发症和肿瘤负荷确定。
靶向治疗
E研究中贝伐单抗与SCCHN一线化疗联合治疗6疗程，其后贝伐单抗单药维持，联合组PFS和治疗反应率改善，但未转化为生存获益，目前尚无充分证据支持贝伐单抗治疗。
本例患者接受6周期卡铂+紫杉醇治疗，部分缓解，停止治疗，临床观察。3个月后疾病进展，双肺结节、纵膈和肺门淋巴结增大。
3
Q3：下一步治疗？
A.纳武单抗；
B.甲氨喋呤；
C西妥昔单抗；
D.多西他赛
参考答案
A
细胞毒化疗、靶向药物及免疫治疗的二线治疗均对转移性HNC有治疗作用，选择哪种主要依赖患者PS状态、初始治疗、肿瘤负荷以及治疗毒性，PS良好且器官功能正常患者应考虑临床研究。
免疫治疗
SCCHN与其它吸烟相关癌症具有相似性，具高突变负荷，与免疫治疗高反应率和改善生存相关。Checkmate研究中铂剂耐药（末次铂剂6个月内复发或进展）患者接受纳武单抗3mg/kg，2周1次，OS和1年生存率优于化疗组，耐受良好，分析显示二线纳武单抗有效性与既往西妥昔单抗暴露无关。进一步评估纳武单抗一线治疗复发转移HNC，OS、治疗反应率和12个月生存率亦优于化疗。
派姆单抗治疗HCN的研究也在进行中，Ib期KEYNOTE-研究纳入多个队列难治实体瘤，总治疗反应率18%；2期KEYNOTE-研究中治疗反应率16%，无论HPV阳性还是阴性以及各个PD-L1亚组；3期KEYNOTE-研究，铂治疗失败患者，初期分析派姆单抗的OS和客观反应率并不优于化疗和靶向治疗，这一结果有些意外。
上述研究表明铂剂6个月内复发进展患者最适合免疫检查点治疗。本例患者接受纳武单抗3mg/kg，2周1次，8周后疾病部分缓解，常规检查TSH增至6.2，患者无疲劳、便秘或体重增加等症状。
4
Q4：下一步治疗？
A.停止治疗；
B.激素替代治疗并继续纳武单抗；
C激素替代治疗，停用纳武单抗；
D.单药西妥昔单抗
参考答案
B
副反应
PD-1抑制剂治疗时应监控免疫相关表现（irAEs），炎症反应可影响任一器官组织。irAEs多持时较短，偶有致病，SCCHNPD-1抑制剂研究中3/4级毒性发生率13%，皮肤毒性最常见，包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥、白斑和口腔粘膜炎，多数轻度，局部滋润剂即可，无需停药，3/4级皮疹应暂停治疗，局部或全身激素治疗；内分泌疾病包括垂体炎、肾上腺功能不足、甲亢、甲减，既往RT者发生率更高，甲减较甲亢常见，每次治疗前或至少一月一次甲功检查，亚临床甲减给予替代治疗，无需停用治疗，多不需剂量调整。下表是ESMO免疫相关内分泌疾病推荐。
irAEs有时是致命性的，迅速识别很重要，2级免疫相关毒性时免疫检查点治疗暂停，症状≤1级时重新开始，3/4级免疫毒性，免疫检查点治疗永久停用。腹泻/大肠炎、肺炎风险很大，需住院激素治疗，停用免疫检查点治疗，治疗前应告知患者注意排便习惯改变、腹痛、血便、体重下降、发热和呕吐等胃肠道症状，1级腹泻只需普通止泻药，但需密切监控，2级腹泻免疫检查点治疗暂停，3/4级时需激素治疗。
出现咳嗽和气短时应注意肺炎并立即评估，1级肺炎免疫检查点治疗延期，2级暂停，3/4级永久停用，≥2级肺炎应除外感染以保证免疫抑制治疗的安全，≥3级时同时使用广谱抗菌素与免疫抑制治疗。患者教育非常重要，应确保患者真正理解可能发生的症状、及时与医师沟通的重要性。
本例患者接受左旋甲状腺素替代治疗，纳武单抗治疗继续，替代治疗后TSH水平恢复正常，现治疗随访中。
参考文献
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