加州大学圣地亚哥分校（UCSanDiego）研究者发现，他汀去除细胞膜表面的胆固醇能够阻断冠状病毒进入细胞，降低重症新型冠状病毒病毒肺炎的发生。
图1.受新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的细胞照片
受到病毒感染的细胞被绿色荧光标记（左图），该过程能够被一种修饰形式的胆固醇——25-羟胆固醇（25HC）所抑制（右图）。25HC可激活内质网中的ACAT酶，ACAT清除细胞膜上的胆固醇；该过程常见于多种病毒感染，可在某些病毒感染后迅速发挥作用抑制病毒进入宿主细胞。
图片来源：加州大学圣地亚哥健康科学中心
加州大学圣地亚哥健康中心（UCSanDiegoHealth）的研究人员在分析临床数据时发现，他汀类降脂药物能够降低新冠病毒（COVID-19）的重症感染发生率，并通过实验证明了其中潜在的细胞学机制。
当前，还没有任何一种药物被FDA批准用于治疗新冠病毒肺炎。为尽快找到适用于新冠肺炎的治疗手段，研究者们正在探索已被FDA批准的用于其他疾病的药物是否在新冠病毒肺炎中能够被再利用。其中，用于降低胆固醇的他汀类药物因为能够缓解病毒感染，正在接受药物再利用评估。
加州大学圣地亚哥健康中心的研究者最近报道，他汀这一广泛被用于降胆固醇治疗的药物与降低罹患严重COVID-19疾病的风险以及更快恢复有关。加州大学圣地亚哥分校医学院的另一个研究团队则阐明了其中的细胞学机制：他汀能够去除细胞膜表面的胆固醇，从而预防冠状病毒进入细胞。
这一临床研究结果于今年9月15日发表于美国心脏病期刊（AmericanJournalofCardiology）。该研究由加州大学圣地亚哥健康中心心脏监护室主任LoriDaniels教授和家庭医学与公共卫生中心的生物统计与生物信息学部门主任KarenMesser教授主导。与之相关的机制研究则于9月18日以“胆固醇25-羟化酶通过去除膜胆固醇抑制SARS-CoV-2和其它冠状病毒感染”为题发表在EMBO杂志上，此部分研究由加州大学圣地亚哥分校医学院与穆尔斯癌症中心儿科学院遗传学系主任TariqRana教授主导。
服用他汀类药物的COVID-19患者康复更快
ACE2分子像门把手一样存在于多种人类细胞的表面，能够帮助调节和降低血压，可受到包括他汀在内的多种心血管病药物的影响。今年1月，科学家们发现ACE2在新冠病毒（SARS-CoV-2）感染过程中发挥重要的作用，该病毒能够通过ACE2受体进入肺脏细胞，从而产生呼吸系统的感染症状。
Daniels教授表示：“在新冠肺炎大流行的早期阶段，研究者们针对包括他汀在内的调控ACE2的药物曾有过多种推测，探究它们是否影响新冠肺炎的疾病风险。我们需要证明他汀类药物是否影响新冠病毒感染的严重程度，并探究其在接受其他药物治疗的新冠病人中的安全性。”
为解决这一问题，Messer及其研究团队回顾性地分析了年2月至6月间该中心收治的名新冠病人和名新冠病毒阴性对照病人的病历信息，这些信息包括患者的疾病严重程度、住院时间、预后情况，以及住院前30天内的他汀和ACEI/ARB类药物使用情况。在所分析的新冠病人中，27%在住院时正在接受他汀治疗，21%在服用ACEI，12%在服用ARB类药物，平均住院时间为9.7天。
研究者发现，与未使用他汀的新冠肺炎患者相比，住院前的他汀使用可降低COVID-19重症感染50%以上的风险。同时，住院前即接受他汀治疗的新冠肺炎患者康复更快。
对此，Daniels教授称：“我们发现新冠肺炎病人接受他汀治疗不仅是安全的，而且能够潜在预防重症感染的发生。他汀类药物或许能够通过已知的抗炎作用抑制新冠病毒的感染，并通过发挥其与胆固醇的结合作用以阻断病毒的侵袭。”
值得注意的是，现有的研究规模相对较小，并且所分析的病例局限于单个医疗中心。Daniels的团队正在与美国心脏病学会（AHA）合作，通过分析美国全国数千名患者的数据，以进一步证实小规模研究中所得到的结论。
“我告诉正在服用他汀、ACEI或ARB类药物治疗的病人应当继续服药。对新冠肺炎的恐惧不是停止服药的理由，并且我们的研究结果或许将能够鼓励他们继续服药。”Daniels教授表示。
他汀通过从细胞膜表面去除胆固醇阻止新冠病毒进入细胞
六个月前，当Rana教授刚开展他们随后发表在EMBO杂志的研究项目时，他们还不曾想到他汀类药物。该研究团队最初只是希望探究在新冠病毒感染时肺细胞中的哪些基因被“打开”了。
Rana团队发现，一个被称作CH25H的基因变化尤其显著，该基因能够编码一种调控胆固醇的酶。“我感到非常兴奋，因为我们已知HIV、Zika等疾病中CH25H能够阻断病毒进入人体细胞”。该基因在细胞内调控病毒感染的具体作用机制是以CH25H的酶促活性促进细胞产生25-羟胆固醇（25HC），25HC激活细胞内质网的ACAT酶，ACAT随后再清除细胞膜上可及的胆固醇。这是一个在病毒感染中十分常见的过程，可在某些病毒感染后迅速发挥作用抑制病毒进入宿主细胞。
随后，该研究团队迅速从多个维度探究了新冠病毒感染后25HC的作用。在经过或未经过25HC处理的人肺细胞中，他们利用携带新冠病毒棘突蛋白（棘突蛋白是病毒进入细胞的关键）的非感染性病毒和新冠病毒活病毒进行感染，探究细胞的反应情况。研究发现，无论使用哪种细胞，25HC处理都能够拮抗病毒进入细胞的能力，并能基本完全阻断病毒的感染。
“未处理过的细胞和接受过25HC处理的细胞在接受新冠病毒感染时的区别之大，就像白天和黑夜的区别。”Rana教授称。
新冠病毒利用胆固醇与细胞膜融合并进入细胞
Rana团队的研究发现，虽然新冠病毒最初利用ACE2受体与细胞结合，但同时也需要存在于细胞膜表面的胆固醇来与细胞融合并侵入。25HC能够降低胞膜表面大量的胆固醇，从而预防病毒入侵。
与去除血管内胆固醇的机制相似，他汀能够通过去除细胞膜表面的胆固醇以阻断冠状病毒的入侵，从而预防新冠病毒感染或降低感染的严重程度。
Rana表示：“25HC的这一抗病毒机制在生理情况下就已存在于我们体内，我们只需他汀类药物来加强它从而更好的抵抗病毒。这与肿瘤的免疫治疗相似，即与其直接针对肿瘤进行杀伤，不如通过某些方式强化患者的免疫系统，从而使患者自身具有更强的清除肿瘤的能力。”
Rana认为，如果25HC能发展成为一种治疗药物，它可能比他汀类药物更好地发挥抗病毒作用。25HC能够更特异地针对细胞膜表面的胆固醇进行清除，而非清除全身的胆固醇。与其他的药物相似，他汀也会带来一系列不良反应，包括消化系统反应和肌肉疼痛等，并且对于许多新冠肺炎病人可能并不适用。此外，此前的一些研究已经发现他汀能够提高ACE2水平从而促进病毒入侵，而在针对25HC治疗作用的研究中，Rana团队并未发现ACE2受体表达上升。
目前，他汀已经被FDA批准广泛用于临床治疗，而25HC目前仅被批准用于科学研究。Rana团队计划在未来继续探究25HC作为一种潜在抗病毒药物的可行性，但该药距离进入人体临床试验阶段尚有大量研究亟需完成。
本研究的临床试验部分接受了加州大学校长办公室资助（R00RG），机制研究部分接受了NIH基金（CA,DA,DA和AI）、BurroughsWell
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