痊愈新冠肺炎患者的用药之一：按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，四川首例新型冠状病毒肺炎患者在给予抗病毒、抗感染等对症处理的同时雾化NAC，在省市专家指导下，经过全体医务人员积极救治，患者检测结果符合国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》解除隔离治疗标准，症状消失，病情痊愈。预防新冠肺炎的储备药品之一：在抗击新冠肺炎救治前线传来消息，武医院在正式收治病人前紧急采购了N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）等其他药物用于预防「新冠肺炎」的储备药品。N-乙酰半胱氨酸的亮相并非偶然NAC分子式为C5H9N03S，分子量为.2，是L-半胱氨酸的乙酰化合物,其含有活跃的-SH基。不可小看这一基团，N-乙酰半胱氨酸在祛痰界纵横几十年，主要得益于-SH基对二硫键的断键作用。《针对新型冠状病毒感染患者的雾化吸入治疗的建议》提到，N-乙酰半胱氨酸可为新冠肺炎雾化吸入常用药物之一，可降低痰液黏滞性，溶解脓性痰，有效改善纤毛运动，增强纤毛清除功能，增加肺泡表面活性物质，还可影响黏液生成。此外，N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂谷胱甘肽的前体药物，在外周气道可以发挥清除氧自由基的作用，抑制细菌生物膜形成，破坏已形成生物膜，协同抗生素有效抗菌。确实，随着时间的进展和研究的不断深入，N-乙酰半胱氨酸的多种药理作用被重新认识，其他潜力也不断被发现并应用到临床。19世纪60年代初，NAC就作为黏液溶解剂用于呼吸系统疾病[1]。19世纪70年代末，发现NAC具有肝脏细胞的保护作用，用于治疗解热镇痛药-乙酰氨基酚的肝脏毒性损伤[2]。19世纪90年代中期，发现NAC具有抗氧化作用[3]。深入思考：为何N-乙酰半胱氨酸可以成为呼吸领域的多面手？1.1抗氧化：保护细胞，免受损害直接抗氧化：体内的-SH氧化还原是维持细胞的氧化还原稳态，抗过氧化损伤的重要机制。NAC分子中含有活性-SH，通过巯基与一些氧化剂，如NO2和HOX相互作用，发挥直接抗氧化作用[4]。间接抗氧化：NAC作为合成GSH的前体，在维持肺组织中足够量的谷胱甘肽(GSH)含量，保护细胞免受细胞毒素损害方面发挥间接抗氧化作用[5]。。NAC还能通过清除细胞内ROS和抑制MAPKs的磷酸化而对肺泡2型上皮细胞起保护作用[6]；以及通过下调高氧诱导p38MAPK活化的抗氧化机制保护肺组织[7]。2.2抗炎：炎症风暴中的抗炎勇士核因子КB（NF-КB）对气道炎症因子基因的转录调控起至关重要的作用。活化的NF-КB能与靶基因启动子和增强子中的КB序列结合，参与众多与免疫和炎症反应有关的基因转录调控。NAC可在一定程度上降低IL-8的表达，从而抑制炎症反应。可以去除活性氧介质，有效的减少活性氧，抑制体内毒素、TNF-α等致细胞核因子NF-κB的活性，从而切断NF-κB信号的传输途径，最终阻止IL-8、IL-6的信息表达，达到抑制疾病多发炎症的目的，保护体内细胞[8-10]。被病毒感染的单核细胞会快速产生TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子及趋化因子，促进宿主的免疫应答，这一过程是机体清除病毒所必需的。但大量的细胞因子和炎症介质的释放所产生的「炎症风暴」会加重病情甚至造成致死性的气道、肺部及肺外脏器的损伤。NF-КB在许多病毒的转录过程中亦起调节作用，病毒的复制会进一步增加细胞内TNF-α的产生，后者又促进自由基的产生和激活NF-КB，由此进入病毒复制和自由基生成的恶性循环。还原性的巯基可直接影响这一循环，在GSH水平或巯基水平很低的细胞中，TNF-α所激活HIV的活性是增强的，加入NAC可以阻断NF-КB的激活，从而阻断这一循环[11,12]。2.3免疫调节：免疫稳态的调节者GSH紊乱相关的免疫应答损害与血浆和CD4+T细胞中的-SH或GSH水平的低下有关。提高淋巴细胞内GSH水平，降低自由基生成，有助于恢复CD4+细胞的功能。NAC能够通过恢复细胞内-SH水平重建Th1/Th2稳态[13]。NAC可抑制肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞释放TGF-β、TNF-α、IL-８等炎症细胞因子，从而阻止中性粒细胞的活化和聚集，保护肺组织，在巨噬细胞和中性粒细胞中，NAC可以抑制TL4R信号通路引起的前炎性因子的释放。此外，对社区获得性肺炎（CAP）患者，NAC明显升高CAP患者外周血淋巴细胞计数、CD3、CD4/T细胞数、CD4/CD8比值。同时，NAC也使得CAP患者血TNF-α水平降低，IL-2水平升高[14]。2.4降低气道病原菌致病力：避免呼吸系统疾病雪上加霜细菌的定植是气道疾病进展的重要因素。气道内细菌负荷的增加以及种类的改变与呼吸道炎症及FEV1的加速下降有密切关系[15]。NAC能降低气道细菌负荷[16]。研究还发现，NAC能够降低流感嗜血杆菌及肺炎链球菌在患者气道的定植[17]。细菌生物被膜形成与许多感染，包括呼吸机相关性肺炎、支气管扩张、支气管炎和上呼吸道感染密切相关。研究发现，NAC可以抑制多种细菌产生的生物被膜，如革兰阳性球菌中的葡萄球菌、肺炎链球菌，革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌等[18,19]。对于已形成的生物被膜，NAC同样能破坏穿透并杀灭细菌[20]。NAC对肺炎克雷伯杆菌的生长具有强烈的抑制作用，可增加氨苄西林的抗菌活性。NAC联合哌拉西林或者环丙沙星对一些铜绿假单胞菌产生抑制作用。NAC抑菌机理可能与竞争性抑制了细菌对半胱氨酸的利用有关。另外，NAC中的-SH能与细菌细胞壁上的蛋白相互作用而抑制细菌生长[21]。同样，对于呼吸道病毒感染，NAC可通过减低细胞内H2O2浓度，重建细胞内-SH水平来恢复细胞内平衡，使呼吸道流感病毒和呼吸道合胞病毒滴度下降，并抑制病毒复制[22]。NAC对重症流感患者具有明显的治疗效果。研究证实，NAC对流感病毒N1H1的神经氨酸酶活性具有明显的抑制作用，对流感病毒N1H1的病毒体结构也有明显的破坏作用[23]。此外，HIV感染者及严重免疫功能缺陷者短期高剂量使用NAC，可获得免疫学和病毒学上的治疗效果[24]，其作用机制可能与NAC恢复淋巴细胞内GSH水平，降低自由基生成从而恢复CD4+细胞的功能有关。也有研究显示，对AIDS患者神经系统的病变，NAC可通过恢复细胞内GSH的水平，阻断线粒体的分解，达到减缓AIDS进展作用[25]。探索不止，N-乙酰半胱氨酸在新冠肺炎中或可再创突破近期国内外报道，治疗SARS的过程中，NAC对肺部的健康起到积极的重要作用[26]，能够加快SARS影像的吸收[27]。基于新冠病毒和SARS的相似性，那么，NAC是否有可能对新冠病毒的治疗带来积极的作用？不妨先从药理学上看看，NAC究竟是潜力股亦或只是海市蜃楼？理论上的支持依据：1、新冠肺炎患者尸体解剖显示，肺部除了炎症之外，还有大量的高粘性的粘液，这将导致病人的通气不通顺。作为一款经典的祛痰药，NAC分子中的-SH基团能直接作用于痰液中糖蛋白多肽链的二硫键（-S-S)，使之断裂，破坏痰液的三维结构，黏痰液化，降低痰液黏稠度，促进痰液排出。紧急时还可以气管内滴入，使痰迅速变稀，便于吸引排痰。同时，NAC对脱氧核糖核酸也有裂解作用，从而降低痰的黏滞性，使痰易咳出。此外，NAC可以显著增加黏液纤毛转运，促进痰液清除。2、通过调节细胞内多种信号通路干扰病毒的增殖。病毒是一种非细胞型微生物，进入细胞后必须利用或「绑架」细胞的原有细胞传导通路的和代谢系统为病毒增殖服务。NAC可通过调节NF-КB细胞通路，抑制细胞的凋亡。在病毒的增值中发挥其应有的作用。3、通过调节机体的免疫功能而发挥抗病毒作用。病毒感染机体后，会产生异常的免疫应答，产生失控性全身炎症反应，特别是「炎症风暴」导致的机体损伤。NAC可通过抑制细胞因子和炎症介质从而阻止/或减弱病人体内「炎症风暴」。4、影响S蛋白与受体在空间构象上「契合」。S蛋白是病毒感染细胞的关键蛋白。S蛋白在宿主细胞内翻译后可裂解为S1和S2两个亚单位，S1担负与宿主细胞表面受体结合，S2介导病毒-细胞融合。裂解后的S1和S2之间由-S-S键连接并形成稳定的结构。而NAC分子中所含的-SH可与蛋白中的-S-S键结合，使蛋白裂解。设想，NAC是否有可能针对S蛋白的裂解，影响S蛋白与受体在空间构象上「契合」，达到阻止病毒入侵宿主细胞的目的，值得深入探讨。综上所述，尽管NAC是一种「老」药，但它一直是呼吸领域研究的热点。与其它类祛痰药如氨溴索、溴己新相比，虽然在祛痰作用上具有相似性，但是，对于痰液特别黏稠的患者（例如并发感染，外科围手术期/ICU患者）NAC可能更具有优势。NAC除能以裂解痰液、促进纤毛摆动的方式祛痰以外，还具有抗氧化、抗炎、降低气道病原菌致病力及免疫调节作用。相信随着研究的深入，NAC治疗急、慢性呼吸道疾病，乃至病毒引起的肺部病变的潜能可望不断地被激发，为抗击「新冠肺炎」谱写新篇章。本文作者：上海交通大学医学院崔永耀教授上海交通大学医学院药理学教研室教授，博士，博士生导师。先后获得年度宝钢「教育奖」，年上海医学科技奖「二等奖」，年中华医学奖「二等奖」。主要研究方向：哮喘及慢性阻塞性肺病新靶点和新药的转化药理学研究。作为项目主持人先后主持国家「新药创制」科技重大专项；主持多项国家自然科学基金面上项目及主持上海市级重点项目。责编：Kendy欢迎向丁香园报料！请加题图来源：站酷海洛参考文献：1.AldiniG,AltomareA,BaronG,etal.N-Acetylcysteineasanantioxidantanddisulphidebreakingagent:thereasonswhy[J].FreeRadicRes,,52(7):-.2.PrescottLF.Newapproachesinmanagingdrugoverdosageandpoisoning[J].BritishMedicalJournal,,():-.3.RepineJE,BastA,LankhorstI.Oxidativestressinchronicobstructivepulmonarydisease.OxidativeStressStudyGroup[J].AmJRespirCritCareMed,,(1):-.4.AldiniG,AltomareA,BaronG,etal.N-Acetylcysteineasanantioxidantanddisulphidebreakingagent:thereasonswhy[J].FreeRadicRes,,52(7):-.5.KellyGS.ClinicalapplicationsofN-acetylcysteine[J].AlternMedRev,,3(2):-27.6.符跃强,卢仲毅,方芳,等.氧化应激对肺泡Ⅱ型上皮细胞MAPKs的激活及N-乙酰半胱氨酸的干预作用[J].第三军医大学学报,,30:-.7.谭利平,许峰,匡凤梧.N-乙酰半胱氨酸对高氧肺损伤保护机制与p38丝裂素活化蛋白激酶途径的相关性研究[J].中国危重病急救医学,,22(8):-.莫红缨,钟南山,郑劲平,等.核因子-κB在气道上皮细胞的激活及N-乙酰半胱氨酸的影响[J].中国临床药理学与治疗学,:-.9.OkaS,KamataH,KamataK，etal.N-AcetylcysteinesuppressesTNF-inducedNF-κBactivationthroughinhibitionofIκBkinases.FEBSLett，,(2-3):-.10.ParanjpeA,CacalanoNA,HumeWR,etal.N-AcetylCysteineMediatesProtectionfrom2-HydroxyethylMethacrylateInducedApoptosisviaNuclearFactorKappaB–DependentandIndependentPathways:PotentialInvolvementofJNK.T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