CSWOG青年专家委员会
“CSWOG疑难病例荟萃”栏目是由中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）独家供稿，精选临床实践中的疑难病例，讨论分享诊治过程中每一步的思路及治疗后的体会与反思，为疑难病例的诊治积累经验，也欢迎广大同行并加入我们的讨论！
病例简介
患者女性，53岁，既往史无特殊。因“上腹部不适1月”在外院诊断“胃癌”，于年3月10日转诊至我院，3月14日在全麻下行“根治性全胃切除（D2＋）＋食道-空肠P袢代胃术”。术后病理：近端胃溃疡型腺鳞癌，pT2N1M0，ⅡA期。HER2免疫组化示70%以上细胞均质阳性，但达不到阳性对照的基侧膜强阳性，判读2﹢，FISH提示阴性。
图1术后病理及免疫组化
年6月返院复查发现肝脏转移。
图2年6月复查磁共振成像（MRI）
年6月24日~11月8日接受多西他赛＋奥沙利铂＋氟尿嘧啶一线治疗8周期，疗效评价临床完全缓解（cCR），无进展生存（PFS）期9个月。
年3月23日~4月12日接受伊立替康＋雷替曲塞二线治疗2周期，疗效评价疾病进展（PD）。
图3年5月复查MRI
进展后肝脏病灶活检示：转移性低分化腺癌。HER2检测：85%以上肿瘤细胞阳性，但仍达不到阳性对照的基侧膜强阳性，判读2﹢，FISH阴性。
图4肝转移灶活检病理及免疫组化
三线治疗时面临以下选择：①抗血管生成药物，如阿帕替尼；②免疫治疗，PD-1单抗（患者家属目前强烈要求）；③最佳支持对症治疗。
进一步完善各项免疫相关指标检测：①原发灶及肝转移病灶同时行微环境检测，微环境中见极少量CD8﹢T细胞浸润，PD-L1TC/IC均阴性（近乎荒漠型）。②MMR检测：错配修复功能完整（pMMR）；微卫星不稳定检测：微卫星稳定（MSS）；肿瘤突变负荷（TMB，外周血）：TMB-H，10.08mut/Mb（四分位法cutoff值9mut/Mb）。
图5~6免疫相关指标检测
年5月8日开始口服阿帕替尼（0.5g，qd）三线治疗，患者出现明显疲劳、皮疹、Ⅱ级高血压，主观不能耐受，于5月14日自行停用。5月17日~6月26日于境外使用nivolumab（mg，q2w，3次）。6月27日复查MRI，肝脏病灶明显退缩，但Ⅳ段出现新增病灶，RECIST疗效评价为PD，IRRC评价为部分缓解（PR）。
图7年6月复查肝MRI
年7月10日~9月25日继续nivolumab（mg，q2w，3次）抗PD-1治疗，期间耐受好，无间质性肺炎、肝损、肠炎以及甲状腺功能减退。8月15日再次复查MRI，肝内转移病灶继续退缩，Ⅳ段病灶较前退缩。RECIST疗效评价为PR，IRRC疗效评价为PR。
图8年8月复查肝MRI
图9肿瘤标志物（CA、CYFRA21-1）水平进行性下降
图10TMB频率较前降低
抗PD-1治疗期间，动态监测肿瘤标志物呈进行性下降，年9月21日复查bTMB提示肿瘤负荷明显下降，9月28日再次复查MRI提示肝内原广泛转移病灶明显退缩，Ⅳ段病灶与前大致相仿，Ⅵ段出现一个新增病灶。
图11年9月复查肝MRI发现新增病灶
其后在超声引导下对两个肝转移病灶进行活检，病理报告：（1号、2号病灶）纤维结缔组织中见低分化腺癌浸润，未见坏死。病理微环境检测：1号，肿瘤区域见大量CD8﹢T细胞浸润；PD-L1，TC40%阳性，IC3%阳性。2号，肿瘤区域见大量CD8﹢T细胞浸润，PD-L1，TC60%阳性，IC5%阳性。
根据病理所见，目前两个转移病灶中均见大量肿瘤细胞浸润，未见坏死、巨噬细胞吞噬及浸润，故综合考虑仍为肿瘤真性进展。但微环境中出现了大量CD8﹢T细胞浸润，PD-L1表达较治疗前显著增多，微环境已从荒漠型向炎症型过渡。
图12肝转移灶病理活检
遂于年10月24日~10月30日针对两个肝脏病灶进行立体定向放射治疗（SBRT）照射（DT，cGy/5F），同期继续nivolumab（mg，2次）治疗。12月5日复查PET/CT：纵隔、盆腔淋巴结、脑新增转移病灶。颅脑MRI提示大脑、小脑及脑干多发转移瘤。12月7日再次复查外周血ctDNA，bTMB提示突变负荷继续下降（6.0mut/MB）。
图13TMB较前继续下降
图14PET/CT及MRI发现纵隔、盆腔淋巴结、脑新增转移病灶
经多学科讨论后，目前考虑脑部转移病灶多，且处于小脑及脑干重要部位，伴水肿明显，故应紧急予以干预。在积极脱水降颅压等保守治疗下，于年12月26日~年1月5日行脑部转移病灶照射。
三线治疗后至今总生存（OS）期8.5个月。
病例小结
中年女性患者，胃腺鳞癌术后3个月复发，出现肝脏转移，一线化疗达到cCR，缓解时间9个月，二线再次化疗2周期达到PD。经系统病理及免疫微环境相关指标检测后，发现：①转移病灶为腺癌成分，未见鳞癌成分；②原发灶及转移灶均出现HER2弥漫（大于70%以上肿瘤细胞）中等强度基底侧膜完全染色，判读2﹢，双病灶FISH阴性；③微环境中CD3、CD8极少量浸润，PD-L1TC/IC均阴性，免疫分型属于荒漠型；④微卫星及错配修复蛋白检测显示pMMR，MSS；bTMB10.08（TMB-H，四分位法）。予阿帕替尼口服7天后耐受差，遂更改方案换用PD-1单抗nivolumab治疗6个周期，最大疗效PR（缓解超过80%），PFS期4.5个月。后出现肝内新增病灶，活检证实真性进展，同时微环境检测发现两个进展病灶均有大量CD3、CD8阳性细胞浸润，PD-L1表达丰度明显上升，免疫分型属于炎症型。针对两个肝脏转移病灶行SBRT，同时继续nivolumab治疗2个周期，此时复查PET/CT提示肝内病灶退缩，但出现了纵隔、盆腔淋巴结转移病灶及脑部新增转移病灶。已针对脑部病灶进行放射治疗。
晚期胃癌免疫治疗现状与困惑
这个病例带给了我们惊喜，但更多的是困惑和思考。
相对于晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿系统肿瘤等其他实体瘤，晚期胃癌的免疫治疗起步相对较晚，但目前PD-1等免疫检查点抑制剂仍然取得了一些阳性的临床研究结果。ATTRACTION-2Ⅲ期临床研究显示，既往接受过二线及二线以上治疗的胃、胃食管交界处肿瘤亚洲患者中，nivolumab单抗的客观有效率（ORR）为11%，这是在非选择性人群的数据，相对安慰剂组显著提高OS（1年以上生存率为27%对11%，HR0.63，P＜0.）。年9月22日，日本厚生劳动省基于上述研究结果批准nivolumab用于治疗不可切除性晚期或复发性胃癌。Keynote-结果显示，例晚期二线以上治疗失败的胃癌中，pembrolizumab的总体ORR为11.2%，中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月。例患者中，PD-L1阳性率达57%（肿瘤或间质淋巴细胞大于1%阳性表达界定为阳性）。PD-L1阳性患者ORR为16%，阴性患者有效率仅为6%。年9月23日，美国食品与药物管理局（FDA）已批准pembrolizumab治疗PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌。
年5月23日，FDA批准pembrolizumab用于治疗微卫星不稳定（MSI）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，这其中也包含晚期胃癌。所以，目前晚期胃癌的两个选择性靶标是PD-L1和MMR。
该病例带给我们的惊喜有两个方面：①在初期微环境评估PD-L1阴性及dMMR/MSS，同时免疫微环境评估CD3、CD8极少量浸润的情况下，外周血TMB检测提示TMB-H，后续也看到患者确实从PD-1抑制剂治疗中获益，肝脏病灶快速退缩。我们认为取得有效的原因首先确实是高突变负荷带来了募集免疫细胞能力的增强；其次，该患者免疫微环境评估近乎荒漠型，目前大量研究提示，抗血管生成的联合应用可以增加免疫细胞浸润，提高PD-1单抗的疗效，该例患者在PD-1治疗前口服了7天阿帕替尼，虽然耐受较差，且时间较短，但是否抗血管生成在免疫起效的初期提供了支持，有待于我们进一步深入考证。②患者在免疫治疗过程中，病灶快速缓解后出现了肝脏新增病灶，通过病灶活检发现微环境中出现了大量的CD8﹢T细胞浸润，同时伴有PD-L1的大量表达，这也是免疫治疗过程中最希望出现的结果，即从荒漠型向炎症型的转变，同时PD-L1从阴性转为阳性。
但后续我们面临最大的困惑在于，患者免疫治疗后进展病灶活检并非是假性进展所呈现的特征性微环境中大量坏死，巨噬细胞大量浸润，相反，微环境可见大量癌细胞巢浸润，未见坏死及明显巨噬细胞吞噬，所以我们推断是出现了真性进展。前期为何荒漠型起效，而炎症型反而耐药，这其中还有哪些潜在的耐药机制？而我们试图通过局部的SBRT联合PD-1单抗逆转耐药，但从后续结果来看，目前疗效似乎尚不明显。之后我们将通过动态的血液及组织标本检测，深入挖掘其中存在的耐药机制。
作者
陈誉林晶陈玲（医院肿瘤内科特需病房/生物免疫治疗中心）
编辑
豆豆（中国医学论坛报）
附：指导专家简介
郭增清，主任医师，教授。医院肿瘤内科特需病房主任、肿瘤生物免疫治疗中心副主任。福建省肿瘤免疫治疗质量控制中心副主任委员，福建省临床营养治疗质量控制中心副主任委员。
现任中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养专家委员会委员，中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会常务委员，吴阶平医学基金会营养学部委员兼家庭营养专业委员会主任委员，福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委，福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗委员会常委兼秘书，福建省营养学会临床营养专业委员会副主任委员，福建省医学会消化病委员会委员，福建省抗癌协会胃肠专业委员会委员。《肿瘤代谢与营养电子杂志》编委。
往期回顾
第一期
1例治疗成功的HER2阳性晚期胃癌
第二期
“峰回路转”的1例肺癌患者治疗
第三期
肺直肠双原发癌的诊疗策略
第四期
反转又反转，NSCLC“攻坚战”怎么打？
第五期
可切除的CRLM，新辅助治疗加靶向药物合适么？
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