除了肺炎，Nibolumab还会引起肺癌

来源：肺炎治疗介绍时间：2017-10-22

近期，日本Kindai大学医学院的内科医生RyojiKato在ESMO期刊、CancerHorizons版面上发表了临床案例报告：肿瘤周旁不透明毛玻璃（GGO）与Nivolumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）后形成肿瘤假性进展之间的关系。

PD-1蛋白可阻断人体免疫系统对癌细胞进行攻击，而Nivolumab单克隆抗体可通过抑制细胞上PD-1蛋白的细胞通路发挥抗肿瘤作用。年3月美国FDA批准nivolumab用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者。

Nivolumab最常见的毒副作用是免疫相关的毒性事件，其中，肺炎是潜在的严重事件，但对其临床和影像学特征的报告甚少。在此，RyojiKato医生报道：1例NSCLC患者经Nivolumab治疗后肿瘤原发灶周旁的不透明毛玻璃（GGO）发生与肿瘤体积增大的关系，以及使用肾上腺皮质激素后迅速诱导的临床症状改善、肺野肿瘤缩小。

在学习案例之前，先来看几个问题：

1.关于此现象，大家已有哪些认识？

目前，一般认为肺炎是nivolumab潜在的严重的免疫相关副作用事件。此外，临床试验显示，肿瘤病灶经nivolumab治疗后将经过增大、延迟缩小的过程，也就是所谓的假性进展。

2.该研究增加了哪些发现？

本案例报道了1例进展期非小细胞肺癌患者经nivolumab治疗后出现瘤周透明磨玻璃（GGO）影并伴原发灶暂时性增大的现象，但经类固醇激素治疗后GGO消退、肿瘤病灶缩小。然而，再次行nivolumab治疗后出现上次治疗类似的临床表现及影像学变化。

3.该发现对临床实践有哪些影响？

肿瘤的淋巴细胞浸润可能与肿瘤病灶周旁GGO包绕-形成假性进展相关，有必要行瘤灶和GGO的病理学评估，以进一步明确该推论的可能性。

让我们来学习一下这个病例：

病例报告：患者，女性，39岁，40包/年吸烟史，病理诊断：T1aN2M0右肺上叶肺腺癌，表皮生长因子（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因异位均阴性。

一线卡铂联合和紫杉醇根治性放化疗后局部复发，再经序贯化疗方案包括多西他赛、厄洛替尼、培美曲塞，卡铂-培美曲塞-贝伐单抗，S-1与吉西他滨，前后经4年治疗后CT再次发现原发灶进展（图1A）。

图1.胸部CT扫描显示：（A）nivolumab治疗前右肺上叶肿瘤原发灶；（B）经nivolumab治疗4天后，肿瘤病灶周旁出现透明膜玻璃影(GGO)伴肿块增大：（C）强的松治疗1月后，GGO消退伴肿瘤原发灶缩小；（D）原发灶再次增大；（E）再次行nivolumab治疗2天后，瘤周再次出现GGO和病灶体积增大；（F）nivolumab治疗后，再予强的松治疗3月，GGO再次消退、肿瘤病灶缩小。

开始予首剂Nibolumab治疗4天后，患者高热，无呼吸困难、咳嗽或低氧血症，CT扫描显示肿瘤原发灶周旁不透明毛玻璃（GGO）影、肿瘤体积增大（图1B）。

根据常见的不良事件标准定义，该患者肺炎严重程度为2级（有症状，日常生活受限）。停用Nivolumab，予泼尼松1mg/Kg口服，发热迅速改善。口服泼尼松1个月后CT扫描显示GGO治愈和肿瘤原发灶明显缩小（图1C）。癌胚抗原水平从24.5mg/dL降至5.2mg/dL。

3个月后，口服强的松逐渐减量为8mg/d，CT评估原发病灶再次进展（图1D）。鉴于肺炎改善，已从2级降为1级，患者再次行nivolumab治疗挑战。两天后，她再次发烧，胸部CT扫描显示GGO和肿瘤体积与先前相似（图1E）。增加强的松剂量为1mg/Kg发烧缓解。3个月后随访，CT扫描显示Nivolumab治疗后GGO和肿瘤大小的增加均改善（图1F）。

此次报道首次记录了NSCLC患者行Nivolumab治疗后发生的临床及影像学特征性改变，临床获益之外，需要考虑的是它导致的多样的免疫相关副作用事件(irAE）。其中，罕见的肺炎常引起致命的毒性事件。目前的Meta分析显示抗PD-1抑制剂相关性肺炎的发生率：所有等级为3.8%～4.1%、3级或更高为1.8%。

一些研究描述了晚期肿瘤患者（包括淋巴瘤、黑色素瘤与NSCLC）抗PD-1治疗独特的肺炎临床和影像学表现。在这些研究中，PD-L1治疗开始到肺炎发生的平均时间是2.2～2.8个月。抗PD-1治疗相关肺炎的临床表现主要为呼吸困难、咳嗽、疲劳或呼吸衰竭。最近的一项研究报道，与抗PD-1/PD-L1治疗相关肺炎最常见的影像学表现为GGO类型。

然而，随着PD-1抑制剂Nivolumab在NSCLC患者的使用量不断增加，类似于该患者治疗引起的临床和影像学改变并引发再治疗的现象较普遍，nivolumab的安全性受到挑战。因此，日后的临床研究需要对nivolumab再使用进行详细的评估，以便更好的解释这种现象并提供安全使用保障。